Биоинженер объяснил, почему лекарства от рака стоят так дорого
В процессе очистки из большого количества сырья и при больших затратах энергии получается очень мало лекарства, рассказал доцент факультета биоинженерии и биоинформатики МГУ
М. БАЧЕНИНА: Добрый вечер, друзья. В эфире «Передача данных», у микрофона Марина Баченина. И сегодня со мной коллега, замещающий постоянного ведущего Антона Захарова, его уже известный Вам брат-близнец Илья Захаров. Илья, добрый вечер.
И. ЗАХАРОВ: Добрый вечер. Я надеюсь, разницы никто не заметит.
М. БАЧЕНИНА: В гостях у нас сегодня доктор химических наук, специалист в области вычислительной структурной биологии, доцент факультета биоинженерии и биоинформатики Московского государственного университета Андрей Головин. Здравствуйте, Андрей.
А. ГОЛОВИН: Здравствуйте.
М. БАЧЕНИНА: И говорим мы сегодня по теме «конструктор ДНК». Но по традиции начнём с новостей науки. Слово Илье.
И. ЗАХАРОВ: Мне кажется, эта неделя выдалась особенно богатой с точки зрения новостей науки. Первая новость, которая оживила всё научное сообщество, заключается в том, что зонд Фили, о котором на какой-то момент узнали все люди в мире, а потом сразу же забыли, он недавно проснулся. Я напомню, что зонд Фили в течение нескольких лет шёл к комете, на которую он должен был приземлиться и начать собирать данные. Несколько месяцев назад он подошёл к комете Чурюмова-Герасименко, к сожалению, приземление прошло не так удачно, как хотелось. Зонд успел передать совсем немного информации, а потом произошла авария. Как сейчас выясняется, эта авария не вывела зонд из строя, он накопил какое-то количество энергии благодаря своим солнечным батареям и опять вышел на связь. Пока он передал не очень много данных, но есть надежда, что он будет продолжать набирать энергию и передавать данные.
М. БАЧЕНИНА: А как его зовут?
И. ЗАХАРОВ: Фили.
М. БАЧЕНИНА: Было бы приятно, если бы звали Филя. Наш зонд?
И. ЗАХАРОВ: Нет, не наш.
М. БАЧЕНИНА: Всё понятно, ошиблись в одной букве, иностранцы, что с них взять.
И. ЗАХАРОВ: Это первая отличная новость. Вторая заключается в том, что в кометах, которые прилетели к нам с Марса, был обнаружен метан. Люди, которые следят за развитием науки, могут догадаться, что это связано с гипотезами о существовании жизни на Марсе. Данные о нахождении метана не говорят о том, что жизнь на Марсе была, но это ещё один довод в пользу того, что с биологической точки зрения условия для существования жизни на Марсе могли быть какое-то количество времени назад. Возможно, даже сейчас простейшие бактерии где-то обитают. Хотя это дело тёмное.
И последняя новость из другой области, но открывающая такие же космические горизонты. Совсем недавно в журнале Nature была представлена разработка специальных электродов, специальной техники для регистрации электрической активности живых существ, которую можно даже не вживлять, а доставлять в какие-то участки тела с помощью шприца. Можно наполнить шприц специальными электродами, которые потом можно засунуть в мозг, сейчас уже показано, что это можно сделать на мозге животного, и можно будет отслеживать электрические импульсы, никаким образом не нарушая работу мозга.
М. БАЧЕНИНА: А как его засунуть туда?
И. ЗАХАРОВ: Это невероятно маленькая штука, которую можно набрать в шприц.
М. БАЧЕНИНА: Всё равно же прокалываешь.
И. ЗАХАРОВ: Можно через нос.
М. БАЧЕНИНА: О, боги!
И. ЗАХАРОВ: Это лучше, чем сверлить дырку.
М. БАЧЕНИНА: Дырку под наркозом. Это фантастика. Мне кажется, это лучше, чем Фили. Получается, что человеку не нужно сидеть с электродами на голове, пока с него снимают информацию, а человек будет жить, любить, возбуждаться, спать и прочее, а мы будем знать, что творится в этот момент с его мозгом.
И. ЗАХАРОВ: Есть некоторые технические нюансы эта плёнка может зарастать соединительной тканью. Как раз сейчас проводятся клинические испытания на животных, как можно применять эти инструменты. Для меня как человека, который работает в близкой области, это невероятно, это то, о чём мечтают учёные последние 50 лет.
М. БАЧЕНИНА: Мне кажется, вы ещё лет 50 будете мечтать о том, чтобы найти человека, который согласится на вживление себе электродов через шприц.
И. ЗАХАРОВ: Если успешно испытания на животных пройдут, я готов опробовать на себе. Если что, у меня есть брат.
М. БАЧЕНИНА: Я советую тебе использовать своё очарование, тогда это будет женщина.
Мы переходим к конструктору ДНК и к нашему сегодняшнему гостю Андрею Головину. Давайте начнём с традиционного элементарного начального вопроса: что мы подразумеваем под этим довольно-таки игровым названием «конструктор ДНК»?
А. ГОЛОВИН: Наверное, вы все давно знаете, а кто не знает, сегодня из новостей можно было услышать, что впервые структура ДНК была произведена как двойная спираль. Нам также известно, что ДНК несёт информацию, которая потом реализуется в виде белков. Таким образом происходит передача генетической информации, или экспрессии генов, как говорят учёные. Тем не менее на сегодняшний момент начиная с 90-х годов прошлого века стали появляться данные о том, что если взять ДНК не в виде двойной спирали, а в виде полимерной цепочки.
М. БАЧЕНИНА: Разорвать двойную?
А. ГОЛОВИН: Разрыв происходит не по ковалентным связям. Есть связи в химии ковалентные и нековалентные. Ковалентные очень крепкие, нековалентные достаточно слабые. Если мы возьмём одну цепочку ДНК, то она может принимать достаточно разные формы, отнюдь не спиральные. И если правильно подобрать последовательность, то эта форма может быть даже значимая. Это означает, что можно подобрать форму так, чтобы эта ДНК взаимодействовала с каким-то белком.
М. БАЧЕНИНА: Вот он, конструктор проявляется, подбирание формы.
И. ЗАХАРОВ: Мы можем сами управлять тем, какие формы получаются на основании анализа химических взаимодействий или мы каким-то другим образом получаем эти формы? И почему обычно она сворачивается в спираль?
А. ГОЛОВИН: Она сворачивается в спираль, потому что есть вторая нитка. Эти нитки между собой взаимодействуют с помощью водородных связей, в результате чего образуется стабильная двойная спираль. Но если второй нитки нет, то оставшаяся нитка может взаимодействовать сама с собой.
М. БАЧЕНИНА: Мой ненаучный мозг рисует мне формы клубка, восьмёрки. Это те формы или Вы что-то другое подразумеваете под словом формы?
А. ГОЛОВИН: Нечто более сложное. Если Вас интересует, как выглядят белки, это те биополимеры, назовём их так, которые образуют очень сложные формы, благодаря чему осуществляют разнообразные функции. Узнать, какие это формы, можно зайдя на сайт: www.pdb.org Там много сотен тысяч разных форм. Можно посмотреть, как они выглядят.
И. ЗАХАРОВ: Это формы белков?
А. ГОЛОВИН: Да. Там же вы можете найти и некоторые необычные формы ДНК. Естественно, что чем сложнее форма, тем сложнее функция, выполняемая белком. Если мы возьмём и сможем придать ДНК какую-то сложную форму, то можем получить какую-то тоже функцию. Но чаще всего, изменяя форму ДНК, исследователи хотят, чтобы ДНК связывалась с каким-то белком, с которым они решили сами.
И. ЗАХАРОВ: А этими формами мы можем управлять?
А. ГОЛОВИН: Да. Этот вопрос в топе научных исследований, потому что чаще всего это относится именно к моделированию биополимеров. С помощью моделирования структуры биополимеров мы можем смотреть, как то или иное изменение в последовательности ДНК приводит к изменению формы. На текущий момент мы можем предсказывать структуру ДНК и видеть сам процесс сборки той или иной структуры ДНК, зная только последовательность.
М. БАЧЕНИНА: Это всё вы можете наблюдать глазом или это на экране компьютера, листке бумаги?
А. ГОЛОВИН: Это на кластерах суперкомпьютеров происходит. Мы запускаем много моделирований молекулярнойдинамики, в результате сложными алгоритмами находим пути сборки и выясняем, что к чему.
И. ЗАХАРОВ: Поэтому и называется вычислительная биология.
М. БАЧЕНИНА: Соединили два несоединимых предмета, на мой взгляд: математику с биологией.
А. ГОЛОВИН: Математики там немного, но счёта много. И понимая причины, по которым образуются те или иные структуры, мы можем изменять последовательности, добиваясь тех или иных свойств, которые нам нужны.
М. БАЧЕНИНА: Наши учёные или это мировой труд?
И. ЗАХАРОВ: Кому пришла идея работать с ДНК-конструктором?
А. ГОЛОВИН: Первые попытки не были построены на конструировании, они были построены на отборе, когда люди могли с помощью химического синтеза синтезировать много разных последовательностей ДНК и потом из этих последовательностей выбирать те, которые работают чуть лучше или чуть хуже. И только в последнее время, благодаря развитию компьютерных технологий, у нас стала появляться возможность я не буду говорить, что только у наших учёных, это мировой процесс понимать и вносить рациональные изменения в структуру для достижения тех или иных свойств.
М. БАЧЕНИНА: Какие свойства, например?
И. ЗАХАРОВ: Что делают ДНК с различными формами?
А. ГОЛОВИН: Можно сделать даже фермент на основе ДНК. Ферменты это биополимеры, катализаторы той или иной химической реакции. Но чаще всего делают такие ДНК, которые имеют сложную форму, и эта форма соответствует форме того или иного белка, они взаимодействуют как ключ с замком. Если говорить в терминах, комплементарность поверхности.
М. БАЧЕНИНА: У журналистов есть комплементарное интервью, а у вас комплементарные поверхности.
И. ЗАХАРОВ: Я думаю, в журналистику это пришло из науки.
А. ГОЛОВИН: Если что-то взаимодействует с белком, оно может изменять свойства или активность белка, а это чаще всего то, что делают все лекарства. Большинство лекарств, которые мы покупаем в аптеке это небольшие органические соединения.
М. БАЧЕНИНА: У которых тоже есть комплементарная поверхность, которая взаимодействует с белком, который нужно заставить сделать что-то или перестать делать что-то.
А. ГОЛОВИН: Мы понимаем, что, если будем потреблять органические соединения, которые наш организм не способен переработать, они могут где-то накапливаться. В результате у нас получатся неприятные эффекты. Большинство лекарств имеют явно выраженные побочные эффекты.
М. БАЧЕНИНА: Это то, что организм не может переработать?
И. ЗАХАРОВ: И ДНК выступает как родное для организма соединение, которое не обладает такими проблемами.
М. БАЧЕНИНА: Получается, для каждого человека это лекарство должно быть уникальным, которое будет повторять его цепочку?
А. ГОЛОВИН: Нет. Органические молекулы действуют на большинство людей. У нас есть белок, который у всех людей более-менее похож по своей форме, структуре, и это лекарство будет действовать на этот белок. Тоже самое относится к этой молекуле ДНК. Оно действует в данном случае, как небольшая органическая молекула, только она, по сути дела, что-то очень родное для организма. Оно легко будет разрушаться, деградировать, то есть превращаться в нуклеотиды, и максимум, чего можно ожидать это лёгкое стимулирование иммунитета.
И. ЗАХАРОВ: Я думаю, здесь можно привести пример к вопросу об индивидуальной ДНК. Тут нужно забыть об информационном содержании, которое есть в ДНК. Если представить себе книгу, которую мы обычно читаем…
М. БАЧЕНИНА: Нужно воспринимать как подставку под горячее, а не то, что можно читать.
И. ЗАХАРОВ: В данном случае мы не читаем книгу, а подпираем ей шкаф.
А. ГОЛОВИН: Да, в данном случае это какая-то органическая молекула.
М. БАЧЕНИНА: А у неё не будет побочных эффектов? Эта созданная вами ДНК никакой информации не несёт?
А. ГОЛОВИН: Нет.
М. БАЧЕНИНА: А то съесть какой-то кусок информации не совсем хотелось бы. Вклинится в моё природное, и будет человек-муха.
И. ЗАХАРОВ: Насколько стабильными получаются эти формы, собранные из одноцепочной ДНК?
А. ГОЛОВИН: Это хороший вопрос. Есть два типа стабильности: стабильность как структуры и стабильность как молекулы. Нуклеиновые кислоты, как ДНК, так и РНК, подвержены действию нуклеаз. Эти нуклеазы отщепляют по кусочку, по нуклеотиду, в итоге всё превращается в пыль. Если у нас необычная структура, скажем, дуплексная, то нуклеазы такие структуры не знают, относятся к ним с подозрением и кушают их очень плохо. А структурная стабильность это то, что мы можем регулировать. Как ни странно, даже стабильность с точки зрения нуклеаз мы тоже можем регулировать. Эти ДНК, о которых я говорю небольшие фрагменты длиной 30-40 нуклеотидов, и они получаются с помощью химического синтеза. В лаборатории стоит синтезатор, который соединяет их в нужной последовательности, у нас получается молекула.
И. ЗАХАРОВ: Уместно сказать, в чём принципиальное отличие и чем лучше химический синтез по сравнению с другими вариантами?
А. ГОЛОВИН: Я сейчас закончу ту мысль и расскажу. Когда мы делаем этот синтез, мы можем делать синтез не совсем чистых нуклеотидов, а нуклеотидов с химическими модификациями, которые уже не будут подвергаться гидролизу или действию нуклеаз.
И. ЗАХАРОВ: Они даже более стабильные, чем двойная спираль?
А. ГОЛОВИН: Да. И тут всё зависит от того, что мы хотим. Если хотим, чтобы лекарство действовало 20 минут пожалуйста. Хотите, чтобы лекарство исчезло из крови пожалуйста, через сутки тоже пожалуйста.
М. БАЧЕНИНА: Я сейчас всё поняла с точки зрения процесса, но где само лекарство? Никак не могу понять. Вы тоже должны меня понять. Для меня таблетка это некое вещество, заключённое в оболочку, которое растворяется внутри меня и начинает взаимодействовать с моими белками. А здесь где это вещество, которое начинает взаимодействовать? Сама по себе ДНК?
А. ГОЛОВИН: Да, сама по себе ДНК.
М. БАЧЕНИНА: Её функционал, то, как она должна взаимодействовать, зависит от её формы.
И. ЗАХАРОВ: Мы забываем о ДНК как о какой-то сложной молекуле, которая основополагающая для всех процессов, которые есть в организме, это просто конструктор, из которого мы собрали нужную нам форму и заткнули этой формой нужную нам дырку в белке.
М. БАЧЕНИНА: О каких заболеваниях идёт речь? Для меня, как обывателя, заболевания делятся на лёгкие, ОРВИ, ОРЗ до неизлечимых. По степени того, насколько сильным должно быть лечение. Человечество ждёт лекарство от неизлечимых болезней. Хочется узнать: вы ОРВИ будете лечить или сложнее?
А. ГОЛОВИН: На сегодняшний момент известны заготовки, из которых мы можем начать делать лекарство. Я бы сказал, 200-300 мишеней разных. Разные белки ответственны за разные заболевания. Я приведу простой пример, с чем мы прямо сейчас работаем и прошли даже доклинические испытания. Это ДНК, которая ингибирует белок тромбин.
М. БАЧЕНИНА: Уровень тромбозов в анализах.
А. ГОЛОВИН: И многие скажут, что такое. От сердечно-сосудистых заболеваний в несколько раз больше людей умирает, чем от рака. И основная проблема, связанная с сердечно-сосудистыми заболеваниями это тромбы.
И. ЗАХАРОВ: В данном случае ДНК выступает как замена тем лекарствам, которая уже есть? Мы просто пересобираем новые формы из нового существа, чтобы заменить то, что работает? Или есть какие-то вещи, которые стали возможны принципиально с таким ДНК-конструктором?
М. БАЧЕНИНА: Как говорится, нафига козе баян?
И. ЗАХАРОВ: Вернёмся к теме, почему химический синтез лучше органического?
А. ГОЛОВИН: Попытаюсь совместить. На сегодняшний момент мы все знаем, что есть лекарство гепарин. По бабушкам, дедушкам, намазать икры, чтобы не было тромбозов и так далее. Недавно в Америке был большой скандал, потому что основной поставщик гепарина это китайцы, которые выделяют его из внутренностей свиней. Это очень грязное производство, и догадываетесь, где оно обычно располагается. Как-то раз китайцы почистили его недостаточно хорошо, в результате чего порядка 100 пациентов в Америке умерло.
М. БАЧЕНИНА: Пошла аллергическая реакция?
А. ГОЛОВИН: Да, из-за примесей. Это яркий пример того, чем опасны вещества, которые у нас получаются из биологических субстанций.
И. ЗАХАРОВ: Когда мы не создаём молекулу с нуля, а когда мы её выделяем.
А. ГОЛОВИН: И выделяем не всегда удачно, она может быть не очень чистой, и результат может быть печальным. У гепарина есть ещё одна неприятная особенность: он накапливается в жировой ткани, и постоянное применение приведёт к тому, что у вас в один момент будет его выброс.
И. ЗАХАРОВ: Как назвать эту область? Это новые технологии в биологии? Или к какому направлению вы себя причисляете?
А. ГОЛОВИН: Формально с точки зрения ВАК это, скорее всего, относится к биофизике, потому что тут моделирование. Я искренне считаю, что это настоящая химия, которая пришла в биологию. В химии есть такое понятие, как строение молекул, там тоже много чего вычисляется.
М. БАЧЕНИНА: Я верну вас к теме, замечательные примеры были про использование гепарина. Это действительно научно-популярный пример, чем отличается качественно лекарство на основе синтезированной ДНК от традиционных, знакомых и привычных нам препаратов. И вы начали говорить про то, что гепарин накапливается в жировой ткани.
А. ГОЛОВИН: С тканями я не очень хорош, потому что я всё-таки не медик. Я знаю, что возможно накопление в жировой ткани, в околокостных тканях.
М. БАЧЕНИНА: Потому что организм не может переработать?
А. ГОЛОВИН: Не может переработать, не может вывести, и в результате у нас получается накопление гепарина. Может случиться такое, что он окажется весь снова в крови. Представляете, у вас неожиданно изо всех, извиняюсь, дырочек, потечёт кровь. Это не очень приятная вещь.
М. БАЧЕНИНА: Да ладно? Вот такая реакция будет?
И. ЗАХАРОВ: Если гепарин вдруг окажется в крови?
М. БАЧЕНИНА: Он сделает кровь настолько жидкой, что она не будет сворачиваться?
А. ГОЛОВИН: Да.
И. ЗАХАРОВ: И в чём плюс ДНК-конструктора?
А. ГОЛОВИН: Здесь я готов говорить бесконечно. У этой ДНК всегда есть антидот, мы можем взять и добавить точно такую же комплементарную цепочку ДНК, она слипнется с той цепочкой, получится двойная спираль, которую когда-то нашёл Уотсон, и она тоже теперь станет активной.
М. БАЧЕНИНА: Заблокировать действие лекарства?
А. ГОЛОВИН: Да.
И. ЗАХАРОВ: А что произойдёт с двойной спиралью?
А. ГОЛОВИН: Она немного поплавает в крови и будет съедена нуклеазами. С другой стороны, если мы можем регулировать размер ДНК, и она сама по себе будет съедаться нуклеазами, только медленно, за два-три часа, можно сделать размер поменьше, тогда будет очень эффективно выводиться почками, 15-20 минут.
М. БАЧЕНИНА: Нуклеазы не успеют её даже заметить?
А. ГОЛОВИН: Да. Таким образом, манипулируя тем, что вы ввели в компьютер для синтезатора, вы можете менять свойство лекарства.
М. БАЧЕНИНА: Одна таблетка от всех болезней, получается?
А. ГОЛОВИН: Это не совсем так. Из одной идеи получается много таблеток с совершенно разными свойствами.
И. ЗАХАРОВ: А есть таблетки, которые уже готовы?
А. ГОЛОВИН: Только одна узнающая ДНК находится в продаже, это «Мукоген» для лечения ретинопатии, дистрофии глазных тканей. Но, как ни странно, появляется новая волна исследований на эту тему. Если открыть сайт FDA это фармагенство в США то можно найти, что знающие ДНК, их нередко называют аптамерами, порядка 20 разных лекарств, проходят вторую стадию клинических испытаний.
М. БАЧЕНИНА: А сколько всего стадий?
А. ГОЛОВИН: После второй стадии они уже попадают в аптеки. Третья клиническая стадия это уже продажа. Мы уже находимся на гребне волны, если дальше будем продолжать нашу работу и пройдём клинические испытания, то будем вместе с первыми людьми, которые это сделали.
И. ЗАХАРОВ: Вы конкретно занимаетесь в лаборатории разработкой лекарств, которые будут аналогичными гепарину, но без побочных эффектов?
А. ГОЛОВИН: Именно. Это ДНК против тромбина. Мы прошли полностью доклинические испытания, даже провели испытания на обезьянах и показали полную безопасность. Есть один смешной момент: мы не смогли найти летальные дозы этого лекарства. Даже 200-кратный избыток лекарства не приводил к смерти животных.
М. БАЧЕНИНА: На них перестанут писать и тратить лишнюю краску: «Прячьте от детей».
И. ЗАХАРОВ: «Нет летальной дозы» не значит «нет побочных эффектов».
М. БАЧЕНИНА: А у гепарина летальная доза есть?
А. ГОЛОВИН: Есть.
М. БАЧЕНИНА: Как выглядит это лекарство? Оно в виде таблетки, мази, инъекции?
А. ГОЛОВИН: Мы достаточно чётко понимаем, что мы хотим видеть наше лекарство в виде инъекций при операциях стентирования. Вы, наверное, знаете, что это когда в артерии вставляют специальные расширители, которые позволяют избавиться от тромбообразования в этом месте. Эти операции достаточно коротки, но они делаются часто, это дорогие операции. Нужен антикоагулянт, который через какое-то время исчезнет. Если вы его ввели, и через какое-то время после операции он ещё действует, то из любого шва будет течь кровь. Для любого хирурга есть проблемы, связанные с этим, он должен очень удачно подбирать дозы антикоагулянта, смотреть, чтобы у него не было повышенной чувствительности. Здесь такой проблемы не будет. Через 20 минут в крови ноль.
И. ЗАХАРОВ: А есть спектр действий лекарств такого типа? Что мы можем заменить с помощью лекарств на основе ДНК-конструктора, а что мы в принципе с этим подходом не можем изменить, и нужно каким-то другим способом улучшать наши технологии?
А. ГОЛОВИН: Доставить ДНК внутрь клетки достаточно тяжело. Всё, что у нас находится в жидкостях, на поверхностях клетки, в физиологических жидкостях мы, скорее всего, таким ДНК можем действовать. А если нужно попасть внутрь клетки, то это уже намного сложнее.
М. БАЧЕНИНА: А в чём преграда? Мембрана?
А. ГОЛОВИН: Именно.
М. БАЧЕНИНА: Это звучит несерьёзно, Вы меня простите. Я слушаю, слушаю, вникаю, такие уже пирамиды у меня в голове, а тут какая-то мембрана. Я вас умоляю. Через нос вводят электроды, а там через мембрану нельзя проникнуть. Не разрушив клетку, нельзя проникнуть?
А. ГОЛОВИН: Да.
М. БАЧЕНИНА: Тогда другое дело, ладно. Поняла. Тогда какие отсеиваются заболевания сразу?
А. ГОЛОВИН: Очень сложно сказать. Самое известное заболевание, связанное с клетками это рак. Но тем не менее на раковые клетки тоже можно влиять, и часто на них влияют с помощью связывания или взаимодействия лекарства с рецепторами на поверхности клетки. В этом случае узнающие ДНК могут связываться с поверхностью клетки и тоже влиять на раковую клетку, чтобы она перестала делится, к примеру, или затормозить её пролиферацию. Внутриклеточные болезни, которые можно лечить, только если лекарство попадает внутрь клетки я не очень хорошо знаю эту тему, но мы сейчас тоже работаем над этими технологиями, потому что это конструктор, мы можем делать гигантские конструкции из ДНК, они уже не такие маленькие, называется ДНК-оригами, они способны в реальности попадать внутрь клетки. Пока это находится на уровне, далёком от лекарства, но если мы будем так же успешно двигаться, то это возможно.
М. БАЧЕНИНА: А оригами это чем больше конструкция лекарства, тем больше доза или больше объём лекарства? Размер самой цепочки влияет на размер того, что мы будем вводить внутрь организма?
А. ГОЛОВИН: Я думаю, что нет. С большим размером мы можем увеличить эффективность действия.
М. БАЧЕНИНА: Мощность.
А. ГОЛОВИН: Этим самым мы можем вводить меньшее количество молекул, но с большим размером.
И. ЗАХАРОВ: ДНК-конструктор это какой-то принципиальный прорыв с точки зрения идеи или это прорыв технологический? Почему именно сейчас стали развиваться такие вещи и что необходимо для того, чтобы эта область активно развивалась?
А. ГОЛОВИН: Тут много факторов. У нас появились возможности к эффективному предсказанию структуры.
И. ЗАХАРОВ: Это суперкомпьютеры с вычислительными мощностями.
А. ГОЛОВИН: Да, мы подходим к тому моменту, когда они становятся отчасти достаточными. Второе это, конечно, улучшение и удешевление технологии синтеза ДНК. Сейчас корейцы способны синтезировать ДНК килограммами, в то время как десяток лет назад какие-то микрограммы ДНК стоили сотни долларов. Сейчас цены упали несравнимо. Развитие технологий ведёт к тому, что это становится более осмысленно. Если вы можете построить лекарство, а его цена будет несколько миллионов долларов то речь о нём не идёт.
М. БАЧЕНИНА: Сегодня есть лекарства по такой стоимости?
А. ГОЛОВИН: Это хороший вопрос. Я знаю одно лекарство, годовой курс которого стоит полмиллиона долларов. Это орфанное заболевание, какой-то из вариантов рака, это антитело. Очень дорогие лекарства существуют, тем не менее интерес к ДНК-лекарствам возник из-за того, что складывается много факторов: дешевизна синтеза, улучшение технологии, связанных с этим, наше лучшее понимание сложной структуры ДНК.
М. БАЧЕНИНА: Болезни делятся на бактериальные и вирусные. К каким болезням относится лечение посредством ДНК?
А. ГОЛОВИН: Мы знаем заболевания, которые вы перечислили, на основе вирусных и бактериальных инфекций, но изрядное количество заболеваний происходит из-за того, что просто мы с вами сами по себе со временем портимся.
И. ЗАХАРОВ: Кто-то раньше, кто-то позже.
А. ГОЛОВИН: Это связано с тем, что нужно регулировать активность наших собственных молекул с помощью сторонних лекарств. Формально из того, что я рассказал, что мы можем сделать некую ДНК, которая может связывать заранее известный белок, то можем действовать и на вирусные, и на бактериальные мишени, и на мишени внутри организма.
М. БАЧЕНИНА: А от свободных радикалов сможете избавлять? Это косметический вопрос, немаловажный аспект.
И. ЗАХАРОВ: Могут ли быть ДНК-витамины?
М. БАЧЕНИНА: ДНК-носители молодости. Надо так ставить вопрос.
И. ЗАХАРОВ: Кажется ли вам, что эта технология вообще вытеснит те типы создания лекарств, которые мы имеем на сегодняшний день?
А. ГОЛОВИН: Я не был бы настолько уверен, что возьмёт и вытеснит. Правда где-то посередине. Появятся удачные решения на основе этих лекарств, возможно, они будут широко использоваться, улучшение в этой области приведёт к тому, что они будут более эффективными. Есть у этой технологии ограничения. Проникновение ДНК сквозь мембрану вещь сложная. На сегодняшний момент это всё ещё нерешаемо. ДНК отличается от белка тем, что у неё основание, она состоит из нуклеотидов, и они представляют собой большие шайбочки плоские, которые не обладают достаточной формационной подвижностью. Поэтому сила связывания ДНК с белком имеет некий предел, наномолярный уровень, может, чуть ниже. А вот опуститься к пикомолярному уровню могут только антитела. Если какую-то мишень нужно ингибировать таким способом, то это так. Нередко такие константы связывания не нужны, потому что наш организм тоже находится в равновесии: должно что-то связаться и что-то отвязаться.
М. БАЧЕНИНА: Из только что проговоренного абзаца поняла всё. Я такие минуты отмечаю в программе красными крестиками.
И. ЗАХАРОВ: Кто-то уже получил Нобелевскую премию за эти исследования? Насколько это большой прорыв? Насколько эта технология перевернула свою область?
А. ГОЛОВИН: Мне очень стыдно, есть два основных изобретателя этой области это Ларри Голд и второй учёный, я забыл имя. Наверное, они не получали Нобелевскую премию. Это связано, наверное, с тем, что технология находится на стадии, когда ещё очень много сомневающихся.
М. БАЧЕНИНА: О каких сомневающихся может идти речь, если Вы сказали, что продаётся уже в аптеках препарат, который таким образом создан, он от болезни глаза, вкалывается в глазное яблоко? Вот оно, работает! Зачем вторые, третьи стадии?
А. ГОЛОВИН: Это будет достойно Нобелевской премии тогда, когда будет понятно, что это работает в широком количестве случаев. Не один раз что-то получилось случайно, а это новый фронт технологии, которая вносит новое качество в нашу с вами жизнь. Только тогда Нобелевский комитет сможет это отметить.
И. ЗАХАРОВ: Когда 20-30 лекарств заработают.
А. ГОЛОВИН: Ещё мы должны знать, что Нобелевские премии даются за результат отнюдь не двухлетней давности.
М. БАЧЕНИНА: Тоскливо очень, за это я не люблю Нобелевскую премию. Как говорят в отдалённых территориях, телятся очень. Человек умрёт.
И. ЗАХАРОВ: С некоторыми вопросами не телятся. После изобретения виагры года три прошло, и уже вручили Нобелевскую премию.
М. БАЧЕНИНА: Это исключение из правил, понятно, почему. Кто выписывает Нобелевские премии? Мужчины. Эти лекарства будут дорогие?
А. ГОЛОВИН: На текущий момент они достаточно дороги.
М. БАЧЕНИНА: А если отталкиваться от планки 500 тысяч долларов в год?
А. ГОЛОВИН: Прямой конкурент нашего лекарства бивалирудин. Это небольшой пептид, который в США используется для операции стентирования. Его годовой оборот 600 миллионов долларов. Стоимость лекарства на операцию несколько тысяч долларов.
И. ЗАХАРОВ: Это одна инъекция или то количество инъекций, которое приходится делать во время операции?
А. ГОЛОВИН: Второе. Наше лекарство будет дешевле примерно наполовину.
М. БАЧЕНИНА: Это хорошо.
И. ЗАХАРОВ: А фармгиганты как относятся к этой области? Чувствуют ли они, что это конкуренты? Скупают ли разработки?
М. БАЧЕНИНА: Или войну начинают? Всем известно, как табачные компании сражались в своё время.
А. ГОЛОВИН: Нет. Современная фарма смотрит на стартап, когда он доходит до какой-то стадии клинических испытаний, и, если он их проходит, тут же появляются интересующиеся люди. Несмотря на тип молекул, органическая она или нет, работает, клинически показана почему бы её не продавать.
И. ЗАХАРОВ: Вас уже пытался кто-то таким образом купить? Ваши разработки хотят включить в этот большой фармрынок?
А. ГОЛОВИН: У нас даже есть один конкурент на Западе. Они хотели с помощью специальных насадок увеличить время нахождения этого лекарства в крови. На второй клинической стадии у них случился сбой, а это практически финал был. Мы идём немного другим путём, и надеемся, что, как только пройдём клинические стадии, у нас будут интересующиеся люди. Они уже ходили к нам, смотрели, улыбались.
М. БАЧЕНИНА: Я вернусь к не очень относящемуся к теме вопросу. Почему определённого рода лекарства так дорого стоят? Допустим, лекарство против рака? Говорят, сложное производство. Меня давно интересует: в чём сложность? Я понимаю, в чём сложность бриллианта, если говорить о стоимости.
А. ГОЛОВИН: Это можно хорошо связать с бриллиантом. Можно выкопать большую-большую яму и найти в ней маленькие-маленькие бриллианты. Большую яму копать дорого. Можно взять специальную установку, потратить много энергии, чтобы уголь превратить в бриллианты они появятся маленькие и не очень хорошие. То же относится и к этим лекарствам на основе антител. Надо синтезировать очень много с помощью биологических объектов, антитела с помощью гибридомов. Чтобы хорошо очистить, а при любой очистке идут существенные потери.
И. ЗАХАРОВ: Мы уже говорили, что любая чистка не окончательна, примеси могут остаться и оказать своё плохое действие.
А. ГОЛОВИН: В этом состоит смысл очистки: высокая степень очистки приводит к большим потерям и маленькому выходу.
М. БАЧЕНИНА: Очень низкий КПД, поэтому высокая цена. Как грустно. Я каждый раз, разговаривая в этой программе, думаю, что наука уже где-то там, впереди, а каких-то элементарных вещей не хватает.
И. ЗАХАРОВ: Мы как раз и говорим, что в данном случае ДНК-конструктор это та вещь, в которой такая дорогая очистка и выделение небольшого количества вещества из тонны продукции не нужны, потому что всё это можно создать синтетически.
М. БАЧЕНИНА: Вопрос в лоб: есть вероятность найти лекарство от рака, СПИДа?
А. ГОЛОВИН: От рака — да. Не лекарство. Мы прямо сейчас работаем над такой ДНК, которая затормаживает пролиферацию клеток. Это означает, что опухоль начинает развиваться гораздо медленнее. Вместо того, чтобы есть яд, который убивает раковые клетки и всё остальное заодно, здесь будут останавливаться раковые клетки, никакого облысения не будет. Полностью бороться с клетками мы не можем.
М. БАЧЕНИНА: Спасибо Вам огромное.
А. ГОЛОВИН: Спасибо Вам.
М. БАЧЕНИНА: Добрый вечер, друзья. В эфире «Передача данных», у микрофона Марина Баченина. И сегодня со мной коллега, замещающий постоянного ведущего Антона Захарова, его уже известный Вам брат-близнец Илья Захаров. Илья, добрый вечер.
И. ЗАХАРОВ: Добрый вечер. Я надеюсь, разницы никто не заметит.
М. БАЧЕНИНА: В гостях у нас сегодня доктор химических наук, специалист в области вычислительной структурной биологии, доцент факультета биоинженерии и биоинформатики Московского государственного университета Андрей Головин. Здравствуйте, Андрей.
А. ГОЛОВИН: Здравствуйте.
М. БАЧЕНИНА: И говорим мы сегодня по теме «конструктор ДНК». Но по традиции начнём с новостей науки. Слово Илье.
И. ЗАХАРОВ: Мне кажется, эта неделя выдалась особенно богатой с точки зрения новостей науки. Первая новость, которая оживила всё научное сообщество, заключается в том, что зонд Фили, о котором на какой-то момент узнали все люди в мире, а потом сразу же забыли, он недавно проснулся. Я напомню, что зонд Фили в течение нескольких лет шёл к комете, на которую он должен был приземлиться и начать собирать данные. Несколько месяцев назад он подошёл к комете Чурюмова-Герасименко, к сожалению, приземление прошло не так удачно, как хотелось. Зонд успел передать совсем немного информации, а потом произошла авария. Как сейчас выясняется, эта авария не вывела зонд из строя, он накопил какое-то количество энергии благодаря своим солнечным батареям и опять вышел на связь. Пока он передал не очень много данных, но есть надежда, что он будет продолжать набирать энергию и передавать данные.
М. БАЧЕНИНА: А как его зовут?
И. ЗАХАРОВ: Фили.
М. БАЧЕНИНА: Было бы приятно, если бы звали Филя. Наш зонд?
И. ЗАХАРОВ: Нет, не наш.
М. БАЧЕНИНА: Всё понятно, ошиблись в одной букве, иностранцы, что с них взять.
И. ЗАХАРОВ: Это первая отличная новость. Вторая заключается в том, что в кометах, которые прилетели к нам с Марса, был обнаружен метан. Люди, которые следят за развитием науки, могут догадаться, что это связано с гипотезами о существовании жизни на Марсе. Данные о нахождении метана не говорят о том, что жизнь на Марсе была, но это ещё один довод в пользу того, что с биологической точки зрения условия для существования жизни на Марсе могли быть какое-то количество времени назад. Возможно, даже сейчас простейшие бактерии где-то обитают. Хотя это дело тёмное.
И последняя новость из другой области, но открывающая такие же космические горизонты. Совсем недавно в журнале Nature была представлена разработка специальных электродов, специальной техники для регистрации электрической активности живых существ, которую можно даже не вживлять, а доставлять в какие-то участки тела с помощью шприца. Можно наполнить шприц специальными электродами, которые потом можно засунуть в мозг, сейчас уже показано, что это можно сделать на мозге животного, и можно будет отслеживать электрические импульсы, никаким образом не нарушая работу мозга.
М. БАЧЕНИНА: А как его засунуть туда?
И. ЗАХАРОВ: Это невероятно маленькая штука, которую можно набрать в шприц.
М. БАЧЕНИНА: Всё равно же прокалываешь.
И. ЗАХАРОВ: Можно через нос.
М. БАЧЕНИНА: О, боги!
И. ЗАХАРОВ: Это лучше, чем сверлить дырку.
М. БАЧЕНИНА: Дырку под наркозом. Это фантастика. Мне кажется, это лучше, чем Фили. Получается, что человеку не нужно сидеть с электродами на голове, пока с него снимают информацию, а человек будет жить, любить, возбуждаться, спать и прочее, а мы будем знать, что творится в этот момент с его мозгом.
И. ЗАХАРОВ: Есть некоторые технические нюансы эта плёнка может зарастать соединительной тканью. Как раз сейчас проводятся клинические испытания на животных, как можно применять эти инструменты. Для меня как человека, который работает в близкой области, это невероятно, это то, о чём мечтают учёные последние 50 лет.
М. БАЧЕНИНА: Мне кажется, вы ещё лет 50 будете мечтать о том, чтобы найти человека, который согласится на вживление себе электродов через шприц.
И. ЗАХАРОВ: Если успешно испытания на животных пройдут, я готов опробовать на себе. Если что, у меня есть брат.
М. БАЧЕНИНА: Я советую тебе использовать своё очарование, тогда это будет женщина.
Мы переходим к конструктору ДНК и к нашему сегодняшнему гостю Андрею Головину. Давайте начнём с традиционного элементарного начального вопроса: что мы подразумеваем под этим довольно-таки игровым названием «конструктор ДНК»?
А. ГОЛОВИН: Наверное, вы все давно знаете, а кто не знает, сегодня из новостей можно было услышать, что впервые структура ДНК была произведена как двойная спираль. Нам также известно, что ДНК несёт информацию, которая потом реализуется в виде белков. Таким образом происходит передача генетической информации, или экспрессии генов, как говорят учёные. Тем не менее на сегодняшний момент начиная с 90-х годов прошлого века стали появляться данные о том, что если взять ДНК не в виде двойной спирали, а в виде полимерной цепочки.
М. БАЧЕНИНА: Разорвать двойную?
А. ГОЛОВИН: Разрыв происходит не по ковалентным связям. Есть связи в химии ковалентные и нековалентные. Ковалентные очень крепкие, нековалентные достаточно слабые. Если мы возьмём одну цепочку ДНК, то она может принимать достаточно разные формы, отнюдь не спиральные. И если правильно подобрать последовательность, то эта форма может быть даже значимая. Это означает, что можно подобрать форму так, чтобы эта ДНК взаимодействовала с каким-то белком.
М. БАЧЕНИНА: Вот он, конструктор проявляется, подбирание формы.
И. ЗАХАРОВ: Мы можем сами управлять тем, какие формы получаются на основании анализа химических взаимодействий или мы каким-то другим образом получаем эти формы? И почему обычно она сворачивается в спираль?
А. ГОЛОВИН: Она сворачивается в спираль, потому что есть вторая нитка. Эти нитки между собой взаимодействуют с помощью водородных связей, в результате чего образуется стабильная двойная спираль. Но если второй нитки нет, то оставшаяся нитка может взаимодействовать сама с собой.
М. БАЧЕНИНА: Мой ненаучный мозг рисует мне формы клубка, восьмёрки. Это те формы или Вы что-то другое подразумеваете под словом формы?
А. ГОЛОВИН: Нечто более сложное. Если Вас интересует, как выглядят белки, это те биополимеры, назовём их так, которые образуют очень сложные формы, благодаря чему осуществляют разнообразные функции. Узнать, какие это формы, можно зайдя на сайт: www.pdb.org Там много сотен тысяч разных форм. Можно посмотреть, как они выглядят.
И. ЗАХАРОВ: Это формы белков?
А. ГОЛОВИН: Да. Там же вы можете найти и некоторые необычные формы ДНК. Естественно, что чем сложнее форма, тем сложнее функция, выполняемая белком. Если мы возьмём и сможем придать ДНК какую-то сложную форму, то можем получить какую-то тоже функцию. Но чаще всего, изменяя форму ДНК, исследователи хотят, чтобы ДНК связывалась с каким-то белком, с которым они решили сами.
И. ЗАХАРОВ: А этими формами мы можем управлять?
А. ГОЛОВИН: Да. Этот вопрос в топе научных исследований, потому что чаще всего это относится именно к моделированию биополимеров. С помощью моделирования структуры биополимеров мы можем смотреть, как то или иное изменение в последовательности ДНК приводит к изменению формы. На текущий момент мы можем предсказывать структуру ДНК и видеть сам процесс сборки той или иной структуры ДНК, зная только последовательность.
М. БАЧЕНИНА: Это всё вы можете наблюдать глазом или это на экране компьютера, листке бумаги?
А. ГОЛОВИН: Это на кластерах суперкомпьютеров происходит. Мы запускаем много моделирований молекулярнойдинамики, в результате сложными алгоритмами находим пути сборки и выясняем, что к чему.
И. ЗАХАРОВ: Поэтому и называется вычислительная биология.
М. БАЧЕНИНА: Соединили два несоединимых предмета, на мой взгляд: математику с биологией.
А. ГОЛОВИН: Математики там немного, но счёта много. И понимая причины, по которым образуются те или иные структуры, мы можем изменять последовательности, добиваясь тех или иных свойств, которые нам нужны.
М. БАЧЕНИНА: Наши учёные или это мировой труд?
И. ЗАХАРОВ: Кому пришла идея работать с ДНК-конструктором?
А. ГОЛОВИН: Первые попытки не были построены на конструировании, они были построены на отборе, когда люди могли с помощью химического синтеза синтезировать много разных последовательностей ДНК и потом из этих последовательностей выбирать те, которые работают чуть лучше или чуть хуже. И только в последнее время, благодаря развитию компьютерных технологий, у нас стала появляться возможность я не буду говорить, что только у наших учёных, это мировой процесс понимать и вносить рациональные изменения в структуру для достижения тех или иных свойств.
М. БАЧЕНИНА: Какие свойства, например?
И. ЗАХАРОВ: Что делают ДНК с различными формами?
А. ГОЛОВИН: Можно сделать даже фермент на основе ДНК. Ферменты это биополимеры, катализаторы той или иной химической реакции. Но чаще всего делают такие ДНК, которые имеют сложную форму, и эта форма соответствует форме того или иного белка, они взаимодействуют как ключ с замком. Если говорить в терминах, комплементарность поверхности.
М. БАЧЕНИНА: У журналистов есть комплементарное интервью, а у вас комплементарные поверхности.
И. ЗАХАРОВ: Я думаю, в журналистику это пришло из науки.
А. ГОЛОВИН: Если что-то взаимодействует с белком, оно может изменять свойства или активность белка, а это чаще всего то, что делают все лекарства. Большинство лекарств, которые мы покупаем в аптеке это небольшие органические соединения.
М. БАЧЕНИНА: У которых тоже есть комплементарная поверхность, которая взаимодействует с белком, который нужно заставить сделать что-то или перестать делать что-то.
А. ГОЛОВИН: Мы понимаем, что, если будем потреблять органические соединения, которые наш организм не способен переработать, они могут где-то накапливаться. В результате у нас получатся неприятные эффекты. Большинство лекарств имеют явно выраженные побочные эффекты.
М. БАЧЕНИНА: Это то, что организм не может переработать?
И. ЗАХАРОВ: И ДНК выступает как родное для организма соединение, которое не обладает такими проблемами.
М. БАЧЕНИНА: Получается, для каждого человека это лекарство должно быть уникальным, которое будет повторять его цепочку?
А. ГОЛОВИН: Нет. Органические молекулы действуют на большинство людей. У нас есть белок, который у всех людей более-менее похож по своей форме, структуре, и это лекарство будет действовать на этот белок. Тоже самое относится к этой молекуле ДНК. Оно действует в данном случае, как небольшая органическая молекула, только она, по сути дела, что-то очень родное для организма. Оно легко будет разрушаться, деградировать, то есть превращаться в нуклеотиды, и максимум, чего можно ожидать это лёгкое стимулирование иммунитета.
И. ЗАХАРОВ: Я думаю, здесь можно привести пример к вопросу об индивидуальной ДНК. Тут нужно забыть об информационном содержании, которое есть в ДНК. Если представить себе книгу, которую мы обычно читаем…
М. БАЧЕНИНА: Нужно воспринимать как подставку под горячее, а не то, что можно читать.
И. ЗАХАРОВ: В данном случае мы не читаем книгу, а подпираем ей шкаф.
А. ГОЛОВИН: Да, в данном случае это какая-то органическая молекула.
М. БАЧЕНИНА: А у неё не будет побочных эффектов? Эта созданная вами ДНК никакой информации не несёт?
А. ГОЛОВИН: Нет.
М. БАЧЕНИНА: А то съесть какой-то кусок информации не совсем хотелось бы. Вклинится в моё природное, и будет человек-муха.
И. ЗАХАРОВ: Насколько стабильными получаются эти формы, собранные из одноцепочной ДНК?
А. ГОЛОВИН: Это хороший вопрос. Есть два типа стабильности: стабильность как структуры и стабильность как молекулы. Нуклеиновые кислоты, как ДНК, так и РНК, подвержены действию нуклеаз. Эти нуклеазы отщепляют по кусочку, по нуклеотиду, в итоге всё превращается в пыль. Если у нас необычная структура, скажем, дуплексная, то нуклеазы такие структуры не знают, относятся к ним с подозрением и кушают их очень плохо. А структурная стабильность это то, что мы можем регулировать. Как ни странно, даже стабильность с точки зрения нуклеаз мы тоже можем регулировать. Эти ДНК, о которых я говорю небольшие фрагменты длиной 30-40 нуклеотидов, и они получаются с помощью химического синтеза. В лаборатории стоит синтезатор, который соединяет их в нужной последовательности, у нас получается молекула.
И. ЗАХАРОВ: Уместно сказать, в чём принципиальное отличие и чем лучше химический синтез по сравнению с другими вариантами?
А. ГОЛОВИН: Я сейчас закончу ту мысль и расскажу. Когда мы делаем этот синтез, мы можем делать синтез не совсем чистых нуклеотидов, а нуклеотидов с химическими модификациями, которые уже не будут подвергаться гидролизу или действию нуклеаз.
И. ЗАХАРОВ: Они даже более стабильные, чем двойная спираль?
А. ГОЛОВИН: Да. И тут всё зависит от того, что мы хотим. Если хотим, чтобы лекарство действовало 20 минут пожалуйста. Хотите, чтобы лекарство исчезло из крови пожалуйста, через сутки тоже пожалуйста.
М. БАЧЕНИНА: Я сейчас всё поняла с точки зрения процесса, но где само лекарство? Никак не могу понять. Вы тоже должны меня понять. Для меня таблетка это некое вещество, заключённое в оболочку, которое растворяется внутри меня и начинает взаимодействовать с моими белками. А здесь где это вещество, которое начинает взаимодействовать? Сама по себе ДНК?
А. ГОЛОВИН: Да, сама по себе ДНК.
М. БАЧЕНИНА: Её функционал, то, как она должна взаимодействовать, зависит от её формы.
И. ЗАХАРОВ: Мы забываем о ДНК как о какой-то сложной молекуле, которая основополагающая для всех процессов, которые есть в организме, это просто конструктор, из которого мы собрали нужную нам форму и заткнули этой формой нужную нам дырку в белке.
М. БАЧЕНИНА: О каких заболеваниях идёт речь? Для меня, как обывателя, заболевания делятся на лёгкие, ОРВИ, ОРЗ до неизлечимых. По степени того, насколько сильным должно быть лечение. Человечество ждёт лекарство от неизлечимых болезней. Хочется узнать: вы ОРВИ будете лечить или сложнее?
А. ГОЛОВИН: На сегодняшний момент известны заготовки, из которых мы можем начать делать лекарство. Я бы сказал, 200-300 мишеней разных. Разные белки ответственны за разные заболевания. Я приведу простой пример, с чем мы прямо сейчас работаем и прошли даже доклинические испытания. Это ДНК, которая ингибирует белок тромбин.
М. БАЧЕНИНА: Уровень тромбозов в анализах.
А. ГОЛОВИН: И многие скажут, что такое. От сердечно-сосудистых заболеваний в несколько раз больше людей умирает, чем от рака. И основная проблема, связанная с сердечно-сосудистыми заболеваниями это тромбы.
И. ЗАХАРОВ: В данном случае ДНК выступает как замена тем лекарствам, которая уже есть? Мы просто пересобираем новые формы из нового существа, чтобы заменить то, что работает? Или есть какие-то вещи, которые стали возможны принципиально с таким ДНК-конструктором?
М. БАЧЕНИНА: Как говорится, нафига козе баян?
И. ЗАХАРОВ: Вернёмся к теме, почему химический синтез лучше органического?
А. ГОЛОВИН: Попытаюсь совместить. На сегодняшний момент мы все знаем, что есть лекарство гепарин. По бабушкам, дедушкам, намазать икры, чтобы не было тромбозов и так далее. Недавно в Америке был большой скандал, потому что основной поставщик гепарина это китайцы, которые выделяют его из внутренностей свиней. Это очень грязное производство, и догадываетесь, где оно обычно располагается. Как-то раз китайцы почистили его недостаточно хорошо, в результате чего порядка 100 пациентов в Америке умерло.
М. БАЧЕНИНА: Пошла аллергическая реакция?
А. ГОЛОВИН: Да, из-за примесей. Это яркий пример того, чем опасны вещества, которые у нас получаются из биологических субстанций.
И. ЗАХАРОВ: Когда мы не создаём молекулу с нуля, а когда мы её выделяем.
А. ГОЛОВИН: И выделяем не всегда удачно, она может быть не очень чистой, и результат может быть печальным. У гепарина есть ещё одна неприятная особенность: он накапливается в жировой ткани, и постоянное применение приведёт к тому, что у вас в один момент будет его выброс.
И. ЗАХАРОВ: Как назвать эту область? Это новые технологии в биологии? Или к какому направлению вы себя причисляете?
А. ГОЛОВИН: Формально с точки зрения ВАК это, скорее всего, относится к биофизике, потому что тут моделирование. Я искренне считаю, что это настоящая химия, которая пришла в биологию. В химии есть такое понятие, как строение молекул, там тоже много чего вычисляется.
М. БАЧЕНИНА: Я верну вас к теме, замечательные примеры были про использование гепарина. Это действительно научно-популярный пример, чем отличается качественно лекарство на основе синтезированной ДНК от традиционных, знакомых и привычных нам препаратов. И вы начали говорить про то, что гепарин накапливается в жировой ткани.
А. ГОЛОВИН: С тканями я не очень хорош, потому что я всё-таки не медик. Я знаю, что возможно накопление в жировой ткани, в околокостных тканях.
М. БАЧЕНИНА: Потому что организм не может переработать?
А. ГОЛОВИН: Не может переработать, не может вывести, и в результате у нас получается накопление гепарина. Может случиться такое, что он окажется весь снова в крови. Представляете, у вас неожиданно изо всех, извиняюсь, дырочек, потечёт кровь. Это не очень приятная вещь.
М. БАЧЕНИНА: Да ладно? Вот такая реакция будет?
И. ЗАХАРОВ: Если гепарин вдруг окажется в крови?
М. БАЧЕНИНА: Он сделает кровь настолько жидкой, что она не будет сворачиваться?
А. ГОЛОВИН: Да.
И. ЗАХАРОВ: И в чём плюс ДНК-конструктора?
А. ГОЛОВИН: Здесь я готов говорить бесконечно. У этой ДНК всегда есть антидот, мы можем взять и добавить точно такую же комплементарную цепочку ДНК, она слипнется с той цепочкой, получится двойная спираль, которую когда-то нашёл Уотсон, и она тоже теперь станет активной.
М. БАЧЕНИНА: Заблокировать действие лекарства?
А. ГОЛОВИН: Да.
И. ЗАХАРОВ: А что произойдёт с двойной спиралью?
А. ГОЛОВИН: Она немного поплавает в крови и будет съедена нуклеазами. С другой стороны, если мы можем регулировать размер ДНК, и она сама по себе будет съедаться нуклеазами, только медленно, за два-три часа, можно сделать размер поменьше, тогда будет очень эффективно выводиться почками, 15-20 минут.
М. БАЧЕНИНА: Нуклеазы не успеют её даже заметить?
А. ГОЛОВИН: Да. Таким образом, манипулируя тем, что вы ввели в компьютер для синтезатора, вы можете менять свойство лекарства.
М. БАЧЕНИНА: Одна таблетка от всех болезней, получается?
А. ГОЛОВИН: Это не совсем так. Из одной идеи получается много таблеток с совершенно разными свойствами.
И. ЗАХАРОВ: А есть таблетки, которые уже готовы?
А. ГОЛОВИН: Только одна узнающая ДНК находится в продаже, это «Мукоген» для лечения ретинопатии, дистрофии глазных тканей. Но, как ни странно, появляется новая волна исследований на эту тему. Если открыть сайт FDA это фармагенство в США то можно найти, что знающие ДНК, их нередко называют аптамерами, порядка 20 разных лекарств, проходят вторую стадию клинических испытаний.
М. БАЧЕНИНА: А сколько всего стадий?
А. ГОЛОВИН: После второй стадии они уже попадают в аптеки. Третья клиническая стадия это уже продажа. Мы уже находимся на гребне волны, если дальше будем продолжать нашу работу и пройдём клинические испытания, то будем вместе с первыми людьми, которые это сделали.
И. ЗАХАРОВ: Вы конкретно занимаетесь в лаборатории разработкой лекарств, которые будут аналогичными гепарину, но без побочных эффектов?
А. ГОЛОВИН: Именно. Это ДНК против тромбина. Мы прошли полностью доклинические испытания, даже провели испытания на обезьянах и показали полную безопасность. Есть один смешной момент: мы не смогли найти летальные дозы этого лекарства. Даже 200-кратный избыток лекарства не приводил к смерти животных.
М. БАЧЕНИНА: На них перестанут писать и тратить лишнюю краску: «Прячьте от детей».
И. ЗАХАРОВ: «Нет летальной дозы» не значит «нет побочных эффектов».
М. БАЧЕНИНА: А у гепарина летальная доза есть?
А. ГОЛОВИН: Есть.
М. БАЧЕНИНА: Как выглядит это лекарство? Оно в виде таблетки, мази, инъекции?
А. ГОЛОВИН: Мы достаточно чётко понимаем, что мы хотим видеть наше лекарство в виде инъекций при операциях стентирования. Вы, наверное, знаете, что это когда в артерии вставляют специальные расширители, которые позволяют избавиться от тромбообразования в этом месте. Эти операции достаточно коротки, но они делаются часто, это дорогие операции. Нужен антикоагулянт, который через какое-то время исчезнет. Если вы его ввели, и через какое-то время после операции он ещё действует, то из любого шва будет течь кровь. Для любого хирурга есть проблемы, связанные с этим, он должен очень удачно подбирать дозы антикоагулянта, смотреть, чтобы у него не было повышенной чувствительности. Здесь такой проблемы не будет. Через 20 минут в крови ноль.
И. ЗАХАРОВ: А есть спектр действий лекарств такого типа? Что мы можем заменить с помощью лекарств на основе ДНК-конструктора, а что мы в принципе с этим подходом не можем изменить, и нужно каким-то другим способом улучшать наши технологии?
А. ГОЛОВИН: Доставить ДНК внутрь клетки достаточно тяжело. Всё, что у нас находится в жидкостях, на поверхностях клетки, в физиологических жидкостях мы, скорее всего, таким ДНК можем действовать. А если нужно попасть внутрь клетки, то это уже намного сложнее.
М. БАЧЕНИНА: А в чём преграда? Мембрана?
А. ГОЛОВИН: Именно.
М. БАЧЕНИНА: Это звучит несерьёзно, Вы меня простите. Я слушаю, слушаю, вникаю, такие уже пирамиды у меня в голове, а тут какая-то мембрана. Я вас умоляю. Через нос вводят электроды, а там через мембрану нельзя проникнуть. Не разрушив клетку, нельзя проникнуть?
А. ГОЛОВИН: Да.
М. БАЧЕНИНА: Тогда другое дело, ладно. Поняла. Тогда какие отсеиваются заболевания сразу?
А. ГОЛОВИН: Очень сложно сказать. Самое известное заболевание, связанное с клетками это рак. Но тем не менее на раковые клетки тоже можно влиять, и часто на них влияют с помощью связывания или взаимодействия лекарства с рецепторами на поверхности клетки. В этом случае узнающие ДНК могут связываться с поверхностью клетки и тоже влиять на раковую клетку, чтобы она перестала делится, к примеру, или затормозить её пролиферацию. Внутриклеточные болезни, которые можно лечить, только если лекарство попадает внутрь клетки я не очень хорошо знаю эту тему, но мы сейчас тоже работаем над этими технологиями, потому что это конструктор, мы можем делать гигантские конструкции из ДНК, они уже не такие маленькие, называется ДНК-оригами, они способны в реальности попадать внутрь клетки. Пока это находится на уровне, далёком от лекарства, но если мы будем так же успешно двигаться, то это возможно.
М. БАЧЕНИНА: А оригами это чем больше конструкция лекарства, тем больше доза или больше объём лекарства? Размер самой цепочки влияет на размер того, что мы будем вводить внутрь организма?
А. ГОЛОВИН: Я думаю, что нет. С большим размером мы можем увеличить эффективность действия.
М. БАЧЕНИНА: Мощность.
А. ГОЛОВИН: Этим самым мы можем вводить меньшее количество молекул, но с большим размером.
И. ЗАХАРОВ: ДНК-конструктор это какой-то принципиальный прорыв с точки зрения идеи или это прорыв технологический? Почему именно сейчас стали развиваться такие вещи и что необходимо для того, чтобы эта область активно развивалась?
А. ГОЛОВИН: Тут много факторов. У нас появились возможности к эффективному предсказанию структуры.
И. ЗАХАРОВ: Это суперкомпьютеры с вычислительными мощностями.
А. ГОЛОВИН: Да, мы подходим к тому моменту, когда они становятся отчасти достаточными. Второе это, конечно, улучшение и удешевление технологии синтеза ДНК. Сейчас корейцы способны синтезировать ДНК килограммами, в то время как десяток лет назад какие-то микрограммы ДНК стоили сотни долларов. Сейчас цены упали несравнимо. Развитие технологий ведёт к тому, что это становится более осмысленно. Если вы можете построить лекарство, а его цена будет несколько миллионов долларов то речь о нём не идёт.
М. БАЧЕНИНА: Сегодня есть лекарства по такой стоимости?
А. ГОЛОВИН: Это хороший вопрос. Я знаю одно лекарство, годовой курс которого стоит полмиллиона долларов. Это орфанное заболевание, какой-то из вариантов рака, это антитело. Очень дорогие лекарства существуют, тем не менее интерес к ДНК-лекарствам возник из-за того, что складывается много факторов: дешевизна синтеза, улучшение технологии, связанных с этим, наше лучшее понимание сложной структуры ДНК.
М. БАЧЕНИНА: Болезни делятся на бактериальные и вирусные. К каким болезням относится лечение посредством ДНК?
А. ГОЛОВИН: Мы знаем заболевания, которые вы перечислили, на основе вирусных и бактериальных инфекций, но изрядное количество заболеваний происходит из-за того, что просто мы с вами сами по себе со временем портимся.
И. ЗАХАРОВ: Кто-то раньше, кто-то позже.
А. ГОЛОВИН: Это связано с тем, что нужно регулировать активность наших собственных молекул с помощью сторонних лекарств. Формально из того, что я рассказал, что мы можем сделать некую ДНК, которая может связывать заранее известный белок, то можем действовать и на вирусные, и на бактериальные мишени, и на мишени внутри организма.
М. БАЧЕНИНА: А от свободных радикалов сможете избавлять? Это косметический вопрос, немаловажный аспект.
И. ЗАХАРОВ: Могут ли быть ДНК-витамины?
М. БАЧЕНИНА: ДНК-носители молодости. Надо так ставить вопрос.
И. ЗАХАРОВ: Кажется ли вам, что эта технология вообще вытеснит те типы создания лекарств, которые мы имеем на сегодняшний день?
А. ГОЛОВИН: Я не был бы настолько уверен, что возьмёт и вытеснит. Правда где-то посередине. Появятся удачные решения на основе этих лекарств, возможно, они будут широко использоваться, улучшение в этой области приведёт к тому, что они будут более эффективными. Есть у этой технологии ограничения. Проникновение ДНК сквозь мембрану вещь сложная. На сегодняшний момент это всё ещё нерешаемо. ДНК отличается от белка тем, что у неё основание, она состоит из нуклеотидов, и они представляют собой большие шайбочки плоские, которые не обладают достаточной формационной подвижностью. Поэтому сила связывания ДНК с белком имеет некий предел, наномолярный уровень, может, чуть ниже. А вот опуститься к пикомолярному уровню могут только антитела. Если какую-то мишень нужно ингибировать таким способом, то это так. Нередко такие константы связывания не нужны, потому что наш организм тоже находится в равновесии: должно что-то связаться и что-то отвязаться.
М. БАЧЕНИНА: Из только что проговоренного абзаца поняла всё. Я такие минуты отмечаю в программе красными крестиками.
И. ЗАХАРОВ: Кто-то уже получил Нобелевскую премию за эти исследования? Насколько это большой прорыв? Насколько эта технология перевернула свою область?
А. ГОЛОВИН: Мне очень стыдно, есть два основных изобретателя этой области это Ларри Голд и второй учёный, я забыл имя. Наверное, они не получали Нобелевскую премию. Это связано, наверное, с тем, что технология находится на стадии, когда ещё очень много сомневающихся.
М. БАЧЕНИНА: О каких сомневающихся может идти речь, если Вы сказали, что продаётся уже в аптеках препарат, который таким образом создан, он от болезни глаза, вкалывается в глазное яблоко? Вот оно, работает! Зачем вторые, третьи стадии?
А. ГОЛОВИН: Это будет достойно Нобелевской премии тогда, когда будет понятно, что это работает в широком количестве случаев. Не один раз что-то получилось случайно, а это новый фронт технологии, которая вносит новое качество в нашу с вами жизнь. Только тогда Нобелевский комитет сможет это отметить.
И. ЗАХАРОВ: Когда 20-30 лекарств заработают.
А. ГОЛОВИН: Ещё мы должны знать, что Нобелевские премии даются за результат отнюдь не двухлетней давности.
М. БАЧЕНИНА: Тоскливо очень, за это я не люблю Нобелевскую премию. Как говорят в отдалённых территориях, телятся очень. Человек умрёт.
И. ЗАХАРОВ: С некоторыми вопросами не телятся. После изобретения виагры года три прошло, и уже вручили Нобелевскую премию.
М. БАЧЕНИНА: Это исключение из правил, понятно, почему. Кто выписывает Нобелевские премии? Мужчины. Эти лекарства будут дорогие?
А. ГОЛОВИН: На текущий момент они достаточно дороги.
М. БАЧЕНИНА: А если отталкиваться от планки 500 тысяч долларов в год?
А. ГОЛОВИН: Прямой конкурент нашего лекарства бивалирудин. Это небольшой пептид, который в США используется для операции стентирования. Его годовой оборот 600 миллионов долларов. Стоимость лекарства на операцию несколько тысяч долларов.
И. ЗАХАРОВ: Это одна инъекция или то количество инъекций, которое приходится делать во время операции?
А. ГОЛОВИН: Второе. Наше лекарство будет дешевле примерно наполовину.
М. БАЧЕНИНА: Это хорошо.
И. ЗАХАРОВ: А фармгиганты как относятся к этой области? Чувствуют ли они, что это конкуренты? Скупают ли разработки?
М. БАЧЕНИНА: Или войну начинают? Всем известно, как табачные компании сражались в своё время.
А. ГОЛОВИН: Нет. Современная фарма смотрит на стартап, когда он доходит до какой-то стадии клинических испытаний, и, если он их проходит, тут же появляются интересующиеся люди. Несмотря на тип молекул, органическая она или нет, работает, клинически показана почему бы её не продавать.
И. ЗАХАРОВ: Вас уже пытался кто-то таким образом купить? Ваши разработки хотят включить в этот большой фармрынок?
А. ГОЛОВИН: У нас даже есть один конкурент на Западе. Они хотели с помощью специальных насадок увеличить время нахождения этого лекарства в крови. На второй клинической стадии у них случился сбой, а это практически финал был. Мы идём немного другим путём, и надеемся, что, как только пройдём клинические стадии, у нас будут интересующиеся люди. Они уже ходили к нам, смотрели, улыбались.
М. БАЧЕНИНА: Я вернусь к не очень относящемуся к теме вопросу. Почему определённого рода лекарства так дорого стоят? Допустим, лекарство против рака? Говорят, сложное производство. Меня давно интересует: в чём сложность? Я понимаю, в чём сложность бриллианта, если говорить о стоимости.
А. ГОЛОВИН: Это можно хорошо связать с бриллиантом. Можно выкопать большую-большую яму и найти в ней маленькие-маленькие бриллианты. Большую яму копать дорого. Можно взять специальную установку, потратить много энергии, чтобы уголь превратить в бриллианты они появятся маленькие и не очень хорошие. То же относится и к этим лекарствам на основе антител. Надо синтезировать очень много с помощью биологических объектов, антитела с помощью гибридомов. Чтобы хорошо очистить, а при любой очистке идут существенные потери.
И. ЗАХАРОВ: Мы уже говорили, что любая чистка не окончательна, примеси могут остаться и оказать своё плохое действие.
А. ГОЛОВИН: В этом состоит смысл очистки: высокая степень очистки приводит к большим потерям и маленькому выходу.
М. БАЧЕНИНА: Очень низкий КПД, поэтому высокая цена. Как грустно. Я каждый раз, разговаривая в этой программе, думаю, что наука уже где-то там, впереди, а каких-то элементарных вещей не хватает.
И. ЗАХАРОВ: Мы как раз и говорим, что в данном случае ДНК-конструктор это та вещь, в которой такая дорогая очистка и выделение небольшого количества вещества из тонны продукции не нужны, потому что всё это можно создать синтетически.
М. БАЧЕНИНА: Вопрос в лоб: есть вероятность найти лекарство от рака, СПИДа?
А. ГОЛОВИН: От рака — да. Не лекарство. Мы прямо сейчас работаем над такой ДНК, которая затормаживает пролиферацию клеток. Это означает, что опухоль начинает развиваться гораздо медленнее. Вместо того, чтобы есть яд, который убивает раковые клетки и всё остальное заодно, здесь будут останавливаться раковые клетки, никакого облысения не будет. Полностью бороться с клетками мы не можем.
М. БАЧЕНИНА: Спасибо Вам огромное.
А. ГОЛОВИН: Спасибо Вам.