яУченые создали новый белок-ловушку, который может избавить онкобольных от необходимости проходить химиотерапию
Группа ученых из Стэнфорда при помощи технологии высокопроизводительного скрининга разработала белковую терапию, препятствующую процессу распространения раковых клеток из первичной опухоли, вызывающих новые очаги. Работа опубликована в журнале Nature Chemical Biology.
Экспериментальный метод лечения, который может стать безопасной альтернативой химиотерапии, уже показал свою эффективность в остановке метастазирования рака молочной железы и яичников у мышей.
Сейчас врачи пытаются замедлить или остановить метастазирование с помощью химиотерапии, но эти процедуры не всегда эффективны, кроме того, многие препараты имеют серьезные побочные эффекты, ограничивающие их применение. Поэтому ученые принялись исследовать принципиально иные способы остановить метастазирование опухолей.
Несколько лет назад был открыт рецептор Axl, который экпрессируют многие раковые клетки и который, как считается, играет ключевую роль в распространении метастазов. При взаимодействии рецептора Axl и белкового лиганда Gas6 генерируются сигналы, побуждающие раковую клетку покинуть первичную опухоль и мигрировать в другие части организма.
Ученые из Стэнфорда решили проверить, что будет, если предупредить нежелательное взаимодействие. В ходе этой работы они создали новую, измененную версию белка Axl. В лабораторных условиях новый белок плотно связывался с лигандом Gas6, не давая ему прикрепиться к обычному белку Axl на поверхности раковых клеток, что предотвращало продуцирование метастатических биохимических сигналов.
Модифицированная версия Axl, как выяснилось, образует с Gas6 настолько сильную связь, что она в 100 раз крепче, чем с природным белком.
Новый белок-ловушка был создан при помощи технологии, известной как направленное развитие, или направленная эволюция. Она имитирует естественный процесс эволюции в пробирке, при этом белки быстро мутируют, или эволюционируют, в заданном направлении, обретая желаемые свойства и функции. В природе эволюция происходит очень медленно, однако при помощи генетического инжиниринга в лаборатории этот процесс можно ускорить.
Ученые создали не менее 10 миллионов незначительно отличающихся вариантов Axl, из которых была отобрана форма с максимальным сродством, или аффинностью, к Gas6. В ходе дальнейшей работы авторы провели рентгеноструктурный анализ комплексов белка-ловушки с Gas6 и определили, благодаря каким аминокислотам искусственный Axl более прочно связывается с Gas6.
На следующем этапе эксперимента исследователи внутривенно вводили белок-ловушку мышам с агрессивным раком груди и яичников. В случае рака груди у животных, получавших лечение, было на 78% метастатических узелков меньше, чем у мышей в контрольной группе. В случае с раком яичников эта цифра была еще более значительной - количество метастазов сокращалось на 90%.
Ученые надеются, что метод может стать новым нетоксичным способом борьбы с метастазирующим раком. Потребуется несколько лет на то, чтобы провести многочисленные тесты белка-ловушки на животных и приступить к клиническим испытаниям новой терапии. Кроме того, в случае успеха ученым придется разработать способ увеличить объемы производства - сейчас они могут сделать крайне ограниченное количество белка.
Экспериментальный метод лечения, который может стать безопасной альтернативой химиотерапии, уже показал свою эффективность в остановке метастазирования рака молочной железы и яичников у мышей.
Сейчас врачи пытаются замедлить или остановить метастазирование с помощью химиотерапии, но эти процедуры не всегда эффективны, кроме того, многие препараты имеют серьезные побочные эффекты, ограничивающие их применение. Поэтому ученые принялись исследовать принципиально иные способы остановить метастазирование опухолей.
Несколько лет назад был открыт рецептор Axl, который экпрессируют многие раковые клетки и который, как считается, играет ключевую роль в распространении метастазов. При взаимодействии рецептора Axl и белкового лиганда Gas6 генерируются сигналы, побуждающие раковую клетку покинуть первичную опухоль и мигрировать в другие части организма.
Ученые из Стэнфорда решили проверить, что будет, если предупредить нежелательное взаимодействие. В ходе этой работы они создали новую, измененную версию белка Axl. В лабораторных условиях новый белок плотно связывался с лигандом Gas6, не давая ему прикрепиться к обычному белку Axl на поверхности раковых клеток, что предотвращало продуцирование метастатических биохимических сигналов.
Модифицированная версия Axl, как выяснилось, образует с Gas6 настолько сильную связь, что она в 100 раз крепче, чем с природным белком.
Новый белок-ловушка был создан при помощи технологии, известной как направленное развитие, или направленная эволюция. Она имитирует естественный процесс эволюции в пробирке, при этом белки быстро мутируют, или эволюционируют, в заданном направлении, обретая желаемые свойства и функции. В природе эволюция происходит очень медленно, однако при помощи генетического инжиниринга в лаборатории этот процесс можно ускорить.
Ученые создали не менее 10 миллионов незначительно отличающихся вариантов Axl, из которых была отобрана форма с максимальным сродством, или аффинностью, к Gas6. В ходе дальнейшей работы авторы провели рентгеноструктурный анализ комплексов белка-ловушки с Gas6 и определили, благодаря каким аминокислотам искусственный Axl более прочно связывается с Gas6.
На следующем этапе эксперимента исследователи внутривенно вводили белок-ловушку мышам с агрессивным раком груди и яичников. В случае рака груди у животных, получавших лечение, было на 78% метастатических узелков меньше, чем у мышей в контрольной группе. В случае с раком яичников эта цифра была еще более значительной - количество метастазов сокращалось на 90%.
Ученые надеются, что метод может стать новым нетоксичным способом борьбы с метастазирующим раком. Потребуется несколько лет на то, чтобы провести многочисленные тесты белка-ловушки на животных и приступить к клиническим испытаниям новой терапии. Кроме того, в случае успеха ученым придется разработать способ увеличить объемы производства - сейчас они могут сделать крайне ограниченное количество белка.